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南方日報——这只“小松鼠” 其实更像人
2019-11-14 來源:南方日報 作者:王詩堃
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  在兩廣、雲貴,以及東南亞等地的自然界中,生活著一種經常被誤認爲松鼠或老鼠的小動物。它們嘴尖尾巴大,甚至會竄入農家偷食雞蛋,這就是樹鼩(qú)。

  長得像鼠,但並不是鼠。近日中國科學家通過基因組測序進一步確認,樹鼩是靈長類動物的近親!在“進化樹”上,它比小鼠更接近人類。

  這就意味著,樹鼩在生物醫學實驗領域大有可爲。例如,科學家已經發現,樹鼩是唯一公認能夠自然感染乙肝病毒(HBV)的非靈長類哺乳動物;此外,很多重大疾病,例如阿爾茨海默病和近視等,現有“小白鼠”中構建的動物模型都存在不足,采用樹鼩有望突破這種瓶頸。

  上述树鼩基因组研究由中國科學院昆明動物研究所团队牵头完成。其发布的第二版树鼩基因组数据库,更新了新版基因组数据、注释信息、群体遗传学参数、预测的基因共表达网络等内容。团队科学家告诉记者,数据库将为树鼩动物模型的研究提供相关基础数据,有望继续惠及树鼩研究领域,从而助力科学家进行人类疾病研究。

  乍看像松鼠

  細節卻與靈長類更相似

  同樣擁有大尾巴,個頭也差不多,人們往往會把樹鼩和松鼠混淆。最早在1825年,科學家認爲它是“食蟲目”中的一種。“食蟲目”曾包括刺猬、鼹鼠、鼩鼱和樹鼩等小動物,但隨著基因研究等分子分類學的發展,科學家發現食蟲目成員彼此之間並不親近,而是來自不同演化支,這一分類便被逐漸棄用。

  樹鼩在食蟲目中的小動物裏更特殊一些。早在1922年,就有科學家提出,樹鼩與靈長類在形態學上有密切關系,並陸續提出了一些樹鼩接近靈長類的特征:

  例如,樹鼩的五指(趾)中,大拇指和其余四指是分開的,能夠做一些簡單的抓取動作;眼眶後有骨橋並形成骨性眼眶,使眼窩和顴骨完全分開;牙齒具有前臼齒;中耳部構造與狐猴相似……

  此外,樹鼩大腦比較發達,大腦上的嗅神經區較小,前額葉已經發育——這和靈長類很像;而大鼠、小鼠等的大腦前額葉幾乎沒有發育。

  當然,也有一些靈長類動物中共有的特征在樹鼩中沒有發現,因此樹鼩究竟是不是靈長類,它和人類的“親戚關系”有多遠,究竟是不是“最低端的猴”,在很長一段時間裏存在爭議。在不同時期的教科書和科普讀物中,樹鼩的分類也不盡相同。

  補齊數據庫缺口

  爲人類疾病研究打基礎

  直到2013年,中國科學院昆明動物研究所姚永刚研究员牵头相关研究团队,联合华大基因,对树鼩进行了全基因组测序,较为全面地获取了树鼩的遗传特性,获得了序列覆盖度为79X的基因组框架图,证实树鼩与灵长类动物的亲缘关系最近。

  “然而,該基因組框架圖覆蓋基因組還不完整。”科研團隊成員、中科院昆明動物所範宇副研究員表示。

  例如,拼裝的基因組中缺口多達223607個,其中位于基因編碼區的缺口有2091個。這些問題阻礙了進一步深入分析與挖掘樹鼩基因組信息。

  “爲了獲得更高質量的樹鼩基因組序列圖譜,近期,團隊進一步利用三代基因組測序技術,獲取了更高質量的樹鼩基因組序列,最終得到了染色體組裝水平的樹鼩基因組精細圖。”範宇介紹。據悉,新版樹鼩基因組填補了第一版基因組中約73%的拼裝缺口(163220個),其中處于基因編碼區的缺口全部得到填補。

  基于第二版基因組信息,研究人員分析發現,樹鼩基因組中的LINE1占基因組的18.54%,這種基因組占比和人類的類似。與包括人類、猕猴和小鼠的基因組結構變異對比分析後發現,相較于人類,樹鼩基因組中含有221個結構變異,猕猴基因組中有188個結構變異,而小鼠基因組中的結構變異多達387個。“一些結構變異只出現在樹鼩和靈長類動物中,這一結果也從結構變異的角度說明,相比于小鼠,樹鼩與靈長類動物在基因組方面有更高的相似性。”

  樹鼩基因組測序成果,還形成了首個樹鼩基因組數據庫,實現了基因組數據的自由訪問和共享。科研團隊成員、中科院昆明動物所副研究員許淩告訴記者,樹鼩基因組數據庫自2014年11月開放以來,訪問量已達12.2萬次。

  爲何要建立數據庫?許淩解讀說,基因組測序已經成爲新時代生命科學研究的基本手段,海量的生物學數據正源源不斷地産生出來。傳統的研究方式已經來不及迅速消化這些新數據,有必要采用有效的方法將這些大數據進行適當的管理和維護,以便進一步處理、分析和利用,這就需要建立生物信息學數據庫。

  就樹鼩來說,許淩認爲,樹鼩動物模型用于人類疾病機理解析和新藥創制,需要更多的基礎數據和關鍵數據。解決這一難題首先最需要得到的就是基因組數據。“我們期望利用樹鼩基因組信息來指導樹鼩疾病動物模型的創建。”

  用作實驗動物

  樹鼩比小鼠更有優勢

  回顧人類醫學發展曆程,少不了實驗動物的身影。從狗、雞、兔、鼠到人們所最熟悉的猴,它們因其與人類生活的關系或者自身分類、生理結構的原因,一直成爲人類醫學、免疫學發展的實驗者。

  其中,小鼠是使用量最多的實驗動物。北京市實驗動物管理辦公室曾統計,國內2015年使用的實驗動物數量達1159.54萬只(不包括用于疫苗生産的雞/雞胚,以及繁殖量較大的實驗魚類),且有上升趨勢,其中小鼠使用數量超700萬只。

  姚永剛表示,低等動物的優點是實驗周期短、成本低及基因操作方便等;缺點是與人類的差異性較大。相反,非人靈長類與人類的差異性小,研究結果很容易直接轉化爲臨床應用;缺點是實驗周期長,成本高且基因操作困難等。“但研究人類特有的疾病以及大腦高級認知功能,則使用非人靈長類動物在整體水平上具有不可替代的優勢。”

  許淩解讀說,樹鼩與人親緣關系較近,很多重大疾病在“小白鼠”中構建動物模型存在問題;但樹鼩在神經發育、病毒感染、心理應激模式等方面與靈長類,包括人類之間存在高度的相似性。樹鼩還具有體型小、繁殖快、生殖周期短、飼養成本低等特點。

  此外,非人靈長類用于實驗,也面臨著道德倫理問題的關注。科研人員面對猴子等動物時,總會有不小的心理障礙。

  昆明醫科大學李樹清教授使用樹鼩做腦缺血疾病研究。他曾在接受采訪時表示,“猴子跟人類太近了,每次看到它們,我都不忍心。跟猴子比起來,用樹鼩做實驗會讓我們相對放松一些。”

  近視乙肝抑郁症等

  可應用樹鼩進行研究

  許淩介紹,由于樹鼩具有體型小、繁殖快、生殖周期短、飼養成本低等特點,且與人類的相似性高等特性,受到國內外研究者的重視,已被廣泛應用于人類疾病模型的研究約30余年,尤其是病毒學方面的研究。

  許淩指出,樹鼩在人類病毒性肝炎模型的研究領域具有獨特的優勢。她舉例說,乙肝病毒(HBV)具有高度種屬特異性,人和黑猩猩是乙肝病毒的自然感染宿主。時至今日,樹鼩是唯一公認能夠自然感染乙肝病毒的非靈長類哺乳動物。

  而且,由于黑猩猩瀕臨滅絕,以及經濟和道德倫理的問題,在乙肝研究中,靈長類“近親”樹鼩的重要性愈發明顯。

  上世紀80年代,中國科研人員首先發現樹鼩可感染乙肝病毒。之後的研究進一步顯示,樹鼩感染乙肝病毒,能夠産生類似于人類的“慢性病”病理改變,甚至出現肝癌症狀。

  此外,我國學者以樹鼩原代肝細胞感染人乙肝病毒的細胞模型爲基礎,成功證明鈉離子-牛磺酸共轉運蛋白(NTCP)爲乙肝病毒感染肝細胞的特異性受體,部分解釋了乙肝病毒感染的種屬特異性,是乙肝病毒侵染機制研究中的重大突破。

  “上述研究均證實,樹鼩無論在乙肝病毒體內感染,還是體外感染的研究上都優于其他實驗動物,具有成爲乙型肝炎動物模型的潛在應用價值,是研究乙肝病毒感染分子機制的理想動物。”許淩解讀說。此外,樹鼩也被發現可以感染丙肝病毒(HCV)、單純疱疹病毒(HSV)和禽流感病毒等,在感染性疾病模型創建方面有非常好的利用前景。

  樹鼩還可以助力抑郁症研究。研究顯示,樹鼩是對心理應激敏感的動物,心理應激是抑郁症的主要誘因之一。國際研究發現,束縛應激能夠導致樹鼩皮質醇增高,這是靈長類的獨有特點,而齧齒類動物的應激反應則反映爲皮質酮增高。進一步研究發現,樹鼩皮質醇持續增高,能夠導致海馬CA3區神經細胞萎縮,這與人類抑郁症患者的海馬萎縮現象高度一致。

  同樣是神經疾病領域,科學家發現老年樹鼩存在類似于人類阿爾茨海默病病理樣的老年斑,另外,通過對樹鼩基因組的分析,發現人類與阿爾茨海默病有關的基因,和樹鼩具有較高的序列同源度。

  另外,樹鼩視網膜上具有視錐細胞,有分辨出紅、黃、綠色調的能力,一些研究表明:樹鼩已初步具有雙眼視覺或立體視覺。許淩指出,在大腦視覺中樞功能研究方面,樹鼩也發揮了重要的作用。目前,樹鼩在近視、視網膜基礎及功能、視皮質、視神經、角膜等方面的研究都有進展;特別是,樹鼩已成爲國際公認的近視動物模型。


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